据不完全统计,截至目前中国每年大约有300多万人需要血液透析。血液透析(hemodialysisHD) 是目前慢性肾功能衰竭患者肾脏替代治疗的主要方式之一,它利用半透膜原理,通过扩散、对流体内各种有害以及多余的代谢废物和过多的电解质移出体外,达到净化血液、纠正水电解质及酸碱平衡的目的。除了可以应用于慢性肾衰替代治疗外,还广泛应用于不同原因引起的急性肾衰、多器官功能衰竭、严重外伤、急性坏死性胰腺炎、高血钾症、高血钠症、急性酒精中毒等多种疾病的治疗。

1.血透患者的主要并发症

肾性贫血是维持性血液透析患者的主要并发症之一,对患者的生存质量和预后具有重要影响,尤其与心血管疾病的发病率和死亡率密切相关。美国近期一项大样本临床试验研究显示,与动脉粥样硬化相关的心血管疾病是透析人群的首要死因,而维持性血液透析患者的Hct33%~36%时其不良心血管事件发生率最小,Hct范围接近正常人群水平,能够保证重要脏器的氧供,又不至于过高而影响透析过程中的抗凝及血流动力学。

2.血透患者肾性贫血的原因

维持性血液透析患者肾性贫血发病的主要原因是体内促红细胞生成素(Erythropoietin, EPO)绝对或相对缺乏。促红细胞生成素作为一种可以增加人体血液中红细胞数量、提高血液含氧量的激素,能够用于维持和促进正常的红细胞代谢。除了促红素分泌不足外,透析患者的肾性贫血还与多种因素相关,如叶酸、维生素、铁剂等造血原料的不足以及尿毒素对红细胞的破坏,缩短红细胞寿命等,尤其是体内蓄积的尿毒症毒素,导致红细胞寿命缩短并且抑制骨髓对EPO的反应性。尿毒症本身就是一种低度的持续炎症状态,一方面老龄、合并的糖尿病、透析使用的透析膜和透析液等可激发机体的氧化应激反应,产生的氧自由基和各种炎性因子参与了动脉粥样硬化、贫血、营养不良等并发症的发生;另一方面,机体的抗氧化系统受到抑制,患者多存在维生素C、硒的缺乏,细胞内维生素E下降,谷胱甘肽活性降低。已有研究证实,慢性炎症是加重血透患者肾性贫血,影响EPO 治疗效果的重要因素之一。炎症因子除抑制骨髓内红系祖细胞克隆的形成外,还介导网状内皮系统阻滞从而影响贮存铁的转运,导致铁利用障碍,干扰血红蛋白的合成。

3.促红细胞生成素为什么能用于肾性贫血的治疗

促红细胞生成素作为第一代的红系造血刺激剂,用来增加贫血患者体内的红细胞数量,用以改善贫血状况,成为血液透析贫血治疗的标准药物。二十世纪八十年代开始,人们开始利用基因工程技术大规模生产重组人促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin , rHuEPO),它与内源性的促红素有着相同的生理功能1989年,美国FDA批准rHuEPO上市,大量临床试验已证实重组人促红素能改善血透患者肾性贫血及生活质量,治疗8~12周后患者的乏力、头昏、食欲症状有明显的改善,血红蛋白、红细胞、红细胞比容都有比较显著的提高,总有效率达到90%左右。促红细胞生成素不仅有造血的功能,最近有证据表明, 在血管疾病中, EPO还具有保护作用大鼠心脏和脑的缺血再灌注试验发现, EPO治疗后, 其梗死明显减轻EPO的这种作用机理尚不明确,有可能是其具有抗凋亡及抗氧化特性;对血管病和CHF的其他益处可能与其血管生成潜能相关因此, EPO可以在缺血缺氧应激时, 提高细胞的生存能力, 减轻局部的炎性反应, 从而保护神经细胞血管内皮细胞及心肌细胞的功能, 避免细胞的过度凋亡EPO具有促新生血管生成的作用, 从而有利于缺血组织恢复血液供应, 从更大程度上保护器官功能。

另一方面,通过透析龄与Hb水平之间的相关性检验发现应用rHuEPO 改善肾性贫血效果与透析龄长短并无明显联系,表明它对已长期接受血液透析、体内促红细胞生成素抵抗因素较多的患者仍有作用。此外,红细胞具有识别、粘附抗原、清除循环免疫复合物的能力。如果红细胞的免疫功能受到影响,则可使免疫复合物清除减少,尤其是循环免疫复合物在肾小球基底膜沉积增多,加重免疫反应,从而加重肾功能恶化。有研究表明使用rHuEPO 治疗后可显著增加红细胞的免疫功能,免疫复合物的清除增加,从而延缓肾功能恶化。可以看出重组人促红细胞生成素不仅能改善血液透析患者的贫血状态,而且可改善患者的营养状况和红细胞免疫功能,从而提高患者的生活质量,降低患者的发病率及死亡率。

4.促红细胞生成素临床使用

现行的rHuEPO 给药方式多采取皮下注射,皮下给药较静脉给药效果好与经静脉途径方式相比可减少rHuEPO 用量,每周2~3次用药的方式已被广泛接受目前临床针对促红素在治疗血透相关的贫血症时,一般推荐采用静脉给药的方式,能减轻病患对于皮下给药的疼痛不适感,同时也能有较好的疗效。南京医科大学第一附属医院就曾经报道过静脉注射和肌肉注射促红素对维持性血液透析肾性贫血的影响,研究发现用同等剂量的EPO静脉注射与肌肉注射相比,Hb升高水平相当,不良反应率较低。静脉注射量范围每次80120 U/(kg.周)。对肾性贫血的血液透析患者应用r-HuEPO时,应选择在血液透析结束时静脉给药,在血液透析结束时边回血边注入药物,药物注射完毕后再抽取l ml无菌生理盐水注入,避免透析管路内的药物残留。用此方法可以减轻患者局部注射的痛苦,使患者的依从性更佳,提高血液透析患者的生活质量。

    目前国内有许多小剂量每周多次给药治疗肾性贫血的报道, 对大剂量每周一次用药有一些报道,但尚缺乏经验单次给药作为rHuEPO个体化疗法的一种方式,虽然减少了给药次数,患者的依从性更佳,具有与小剂量分次给药相比可能的给药方便及经济方面的优势。有临床试验表明,大剂量组[350500 IU·kg·周)-1]、中剂量组[250350 IU·kg·周)-1]和小剂量组[150250 IU·kg·周)-1]的促红素对微炎症状态下血透患者贫血的疗效,虽然大剂量Hb水平平均增长速度较快,最终Hb也较高,但Hb水平增长速度过快或过高时可能会导致MHD患者心肌梗死、心力衰竭、动静脉血栓发生以及血管通路的堵塞等;中剂量组相对低剂量组疗效较好,同时相对高剂量组风险较低,因此是效益比最佳的组别。目前在国内的临床治疗中仍多采用传统的低剂量分多次给药的方式。

一般在治疗肾性贫血时,促红素多与其它药物配合使用,如铁剂、左卡尼汀及一些他汀类药物等。它们不仅可以用来提高EPO的效率,同时能够改善上述的微炎症状态;增加红细胞膜的磷质成分,增强其对各种应激的抵抗力;降低红细胞脆性和溶解度,延长其寿命;增加脂肪酸运转及氧化,从而稳定红细胞膜,提高Hct。使用促红素治疗肾性贫血时,铁剂是一个非常重要的因素,一般给予EPO+铁剂(100mg/次,每周2~3次)组的患者在治疗后RBCHctHb水平都要高于一般的EPO治疗组,接受输血治疗率要低于后者,同时静脉铁剂的效果要优于口服铁剂。同时,多个文献报道在使用促红素的基础上配合2g/次,一周3次的静脉或口服的左旋卡尼汀,两组治疗前使用相同剂量的EPO150 IU/kg),但在治疗后维持期的EPO使用量上,配合左旋卡尼汀的治疗组会显著低于对照组。

5.促红细胞生成素应用前景

近年来,血液透析患者逐年递增,以重组人促红素为药物治疗的药品市场前景非常广阔。EPO在治疗肾性贫血过程中尽管可能有导致血压增高、血栓形成等不良反应,但EPO作为一个生物多效性因子,其促红细胞生成作用己经被大量研究所证实,并且广泛用于临床。研究还发现EPO具有神经保护作用和营养功能,可以在缺氧时促进神经元的存活。EPO衍生物CERA用于治疗神经疾病现已经进入临床实验,也获得令人满意的效果。近几年来在肿瘤领域对EPO及其受体的研究,不仅有助于更深入的探讨肿瘤发生与调控的机制,还为肿瘤治疗提供了一个新的靶点。通过在缺血再灌注模型中,心肌细胞中研究发现EPO对心血管疾病的治疗具有重要价值可能是一个新的有发展前景的心脏保护剂。相信在不久的将来EPO将会成为治疗神经系统疾病、肿瘤治疗、心血管疾病等多个领域的一种重要多肽因子。

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